Antidepresivos seguros: una revisión internacional lo asegura

Una investigación internacional ha demostrado que los antidepresivos son seguros aunque ciertamente el perfil de seguridad sigue siendo un tema algo controvertido. Estos fármacos son el tercer medicamento más recetado en todo el mundo y el cuarto más vendido.

El estudio publicado en la revista JAMA Psychiatry evalúa la seguridad de los fármacos a gran escala realizado por científicos de varias instituciones internacionales de Europa, Estados Unidos, Canadá y Asia mediante 45 metaanálisis sin que hayan sido encontrado efectos negativos sobre la salud de los asociados al uso de la antidepresivos.

Los efectos adversos que se atribuyen al uso de antidepresivos pueden no estar respaldados por una evidencia convincente. Actualmente la prescripción de antidepresivos alcanza hasta un 10 % de la población en Estados Unidos lo que supone que las enfermedades atribuidas a este fármaco, ansiedad, depresión, estrés postraumático, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de la alimentación entre otros van in creciendo.

Aunque clínicamente son seguros, hay que tener en cuenta los efectos adversos de los mismos y deben siempre estar controlados por los prescriptores dado que no deben tomarse de forma continuada si los síntomas han cedido.

La depresión parece estar asociada a la existencia de niveles bajos de determinados neurotransmisores a nivel cerebral, como serotonina, noradrenalina o dopamina. Por ello, los fármacos antidepresivos intentan aumentar alguna de estas sustancias en el cerebro a través de distintos mecanismos de acción.

La mayor parte de los antidepresivos actúan sobre la recaptación de monoaminas. La acción inhibidora sobre la recaptación de noradrenalina o 5-HT conduce a un incremento de estas aminas en el espacio sináptico, gracias al cual se produce el efecto antidepresivo. El aumento inicial de las monoaminas en la sinapsis lleva inicialmente a una hiperactivación de los autorreceptores presinápticos *2-adrenérgicos o 5-HT1A, mediante la que se potencia la retroacción negativa sobre la síntesis y liberación de noradrenalina y 5-HT, respectivamente. Posteriormente, el tratamiento durante una o dos semanas con estos antidepresivos puede acabar produciendo una desensibilización o disminución de los mencionados autorreceptores, lo que debe conducir a que el funcionamiento noradrenérgico o serotonérgico se normalice e incluso se incremente.

Hay dos grandes grupos de fármacos antidepresivos:

Antidepresivos heterocíclicos (ATC).

Los tricíclicos fueron los primeros en aparecer. Presentan una elevada eficacia aunque, debido a los efectos secundarios que producen (sedación, sequedad de boca, estreñimiento, temblores, hipotensión, etc.), se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas e ir aumentándolas en función de la tolerancia del paciente y del efecto antidepresivo, hasta conseguir la dosis que equilibre la mayor eficacia posible con los menores efectos secundarios. Se tienden a utilizar en casos graves de depresión. Por su perfil sedante, alguno de ellos se indica también en las depresiones con elevado nivel de ansiedad. Destacan imipramina, clomipramina, trimipramina y desipramina, entre otros.

Por la inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y/o noradrenalina. De introducción reciente en los últimos 10 años, su uso está muy extendido. Su mecanismo de acción es más selectivo, y por ello son fármacos con un perfil de efectos secundarios mejor tolerados que los fármacos heterocíclicos. Por tanto, se puede iniciar el tratamiento con dosis usualmente efectivas. Al poder indicarse desde el primer día a dosis terapéuticas, es posible que necesiten menor tiempo de inicio de la acción antidepresiva. Ejemplos:

* Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina y citalopram.

* Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina: reboxetina.

* Inhibidores específicos de la recaptación de noradrenalina y serotonina: venlafaxina.

Los inhibidores del metabolismo monoaminérgico (IMAO). Estos agentes actúan causando una inhibición irreversible de la enzima mitocondrial monoaminoxidasa (MAO), que participa en la oxidación de las monoaminas. Los IMAO parecen ser algo menos eficaces que los ATC en la depresión grave, aunque presentan mayor eficacia en las depresiones atípicas. Por ello y por la mayor posibilidad de interacciones con diversos fármacos y alimentos, no se consideran fármacos de primera elección. Ejemplos: tranilcipromina, fenelzina. La moclobemida es un inhibidor reversible de la MAO.

Antidepresivos noradrenérgicos o serotoninérgicos selectivos (NaSSA).

La mirtazapina tiene un mecanismo de acción diferente (antagonismo de los receptores *2-adrenérgicos centrales, potenciación de los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico). Tiene un efecto favorecedor del sueño y ansiolítico, aunque puede causar somnolencia y ganancia de peso; parece no tener efectos secundarios en la esfera sexual.

 El hipérico (Hypericum perforatum) o hierba de San Juan es una planta utilizada en trastornos del sueño y del ánimo. En una revisión sistemática de 27 ensayos clínicos, el hipérico ha sido superior al placebo, y de una eficacia similar a dosis bajas de antidepresivos en pacientes con depresión leve-moderada, siendo menos eficaz en pacientes ambulatorios diagnosticados de depresión mayor, por lo que no se recomienda su uso en esta situación. El perfil de efectos secundarios descrito en los ensayos incluye problemas digestivos, mareos, confusión, cansancio, sedación, sequedad de boca; efectos adversos que aparecieron en menor medida que los antidepresivos de comparación. Especial precaución ha de tenerse con el potencial de interacciones de esta sustancia, por lo que no se recomienda administrarla junto con otros fármacos como anticonvulsivantes, ciclosporina, digoxina, triptanos, antidepresivos ISRS, anticonceptivos orales, etc.

Acciones farmacológicas de los antidepresivos

Es importante resaltar que conviene diferenciar las acciones que favorecen la transmisión serotonérgica y noradrenérgica como consecuencia de la inhibición de la recaptación del transmisor y de la facilitación de su liberación, de aquellas otras que contribuyen a la presencia de reacciones adversas.

Acción antidepresiva

La mayoría de los fármacos antidepresivos no modifican el estado de ánimo en individuos normales. En general, no producen efectos euforizantes y, por tanto, no crean adicción. Al seleccionar un fármaco antidepresivo hay que tener en cuenta algunos factores como: la experiencia conocida de un episodio anteriormente tratado, el subtipo de depresión, el perfil de efectos secundarios propio de cada medicamento y la posibilidad de interacción con otros medicamentos que ya se estén tomando.

Período de latencia. Es necesario conocer de antemano que todos los fármacos antidepresivos tienen un período de latencia de respuesta, y que éste puede variar entre 2 y 4 semanas. El paciente, en este período, además de no notar importante mejoría, percibirá los efectos secundarios posibles de la medicación, lo que añade frustración y desconfianza hacia la eficacia del tratamiento. Se ha de ser, por tanto, paciente y esperar la mejoría de la depresión dentro de ese plazo de tiempo. Sí es posible observar, en ocasiones, una cierta mejoría a los pocos días de iniciar la toma del medicamento, pero este efecto (no depresivo) posiblemente se deba a cierta acción sedativa o inductora del sueño que mejora aspectos que suelen presentarse asociados a la depresión, como la ansiedad o el insomnio. Hasta un 70% de pacientes responde al primer antidepresivo si se utiliza a dosis correctas.

Indicación. Aunque la eficacia de la mayoría de los antidepresivos es similar, hay diferencias respecto a su perfil clínico, de efectos secundarios y tolerabilidad, lo que permite seleccionar su indicación. La determinación de los niveles de fármaco antidepresivo en sangre puede ser útil cuando se quiere evaluar el posible mal cumplimiento del tratamiento, la presencia de efectos secundarios anormalmente exagerados, la posibilidad de niveles tóxicos del fármaco o la interacción con otros medicamentos que esté tomando el paciente.

Eficacia y recaída. En caso de ineficacia del tratamiento antidepresivo, el planteamiento será sustituir el medicamento por otro, habitualmente de distinto mecanismo de acción, o bien combinar dos fármacos antidepresivos de mecanismo de acción complementario. Al sustituir un fármaco, en ocasiones es necesario dejar pasar unos días de eliminación antes de iniciar el nuevo tratamiento con el fin de evitar interacciones entre ambos. Una vez conseguida la remisión completa del cuadro depresivo, es necesario continuar el tratamiento y no abandonarlo aunque el paciente ya se sienta totalmente bien. Con ello se intenta disminuir en lo posible el riesgo de recaída. El riesgo de recaída de la depresión es elevado en los primeros meses tras la finalización del tratamiento antidepresivo eficaz. Este riesgo es del 50% en 6 meses y alcanza el 85% en los 3 primeros años. Por ello, cualquier tratamiento antidepresivo ha de durar un mínimo de 6 a 12 meses tras la recuperación de la depresión.

Retirada. La retirada del tratamiento debe hacerse de modo progresivo, para evitar tanto la posibilidad de síntomas de abstinencia como el posible resurgimiento de la depresión, si la decisión de retirada del fármaco fuera prematura. Respecto a la abstinencia, los fármacos antidepresivos no generan adicción, pero pueden producir los denominados síntomas de retirada del medicamento. Ante un segundo episodio depresivo, habitualmente se deberá mantener la medicación durante uno o dos años antes de retirarla. A partir del tercer episodio depresivo, el médico deberá plantearse, y plantear al paciente, la necesidad de tomar el medicamento a dosis de mantenimiento durante varios años, incluso de por vida, con el fin de disminuir la posibilidad de nuevas recaídas, ya que cuanto mayor es el número de episodios mayor es la probabilidad de recaer en la depresión. Se ha comprobado que la dosis de mantenimiento debe ser la misma cantidad que se administraba al final del episodio agudo, ya que esta dosis es más protectora frente a la recurrencia.

Niños y adolescentes. El empleo de antidepresivos en la infancia y la adolescencia en la clínica diaria se ha adelantado a la obtención de resultados definitivos que demuestren su eficacia en esta población. Mientras que no se ha comprobado la eficacia de los antidepresivos heterocíclicos en este grupo de pacientes, los resultados disponibles con fluoxetina sí parecen defender su uso. No obstante, estudios recientes han asociado el empleo de ISRS (paroxetina) con un incremento de riesgo de suicidio en niños con depresión.

Acción ansiolítica

La distinción entre trastornos de ansiedad y depresión no siempre es neta y hay un grupo importante de pacientes en los que ambos síndromes se superponen caracterizándose por un estado mixto de ansiedad-depresión. Así, se ha comprobado que el tratamiento a largo plazo con algunos antidepresivos es clínicamente eficaz en todos los trastornos de ansiedad. Muchos antidepresivos han demostrado su eficacia en el trastorno de las crisis de angustia, la ansiedad generalizada, la fobia social y el síndrome de estrés postraumático. Algunos antidepresivos pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) y trastornos de la personalidad. Entre ellos se encuentran los ISRS y la clomipramina. Las dosis de ISRS necesarias en este caso son a menudo más altas que las que se administran para el tratamiento de la depresión.

Acción analgésica

Esta acción es independiente del efecto antidepresivo o sedante. El mecanismo de acción analgésica parece estar mediado, en parte, por la potenciación de las acciones de las vías serotonérgicas que desempeñan un papel importante en los mecanismos endógenos de la nocicepción. Además, estudios experimentales sugieren que los antidepresivos potencian los sistemas de opioides endógenos, lo que supondría una base racional a su utilización conjunta con analgésicos opiáceos, aunque esta sinergia no siempre se demuestra en la práctica clínica. Y así, amitriptilina, clomipramina o trimipramina se emplean frecuentemente en el tratamiento de distintas formas de dolor crónico, bien de índole neurogénica o no. Se utilizan tanto de forma individual como en combinación con otros analgésicos, incluidos los opiáceos. También son de gran utilidad en situaciones en las que el dolor forma parte de la somatización de la depresión. Por otro lado, la fluoxetina se ha experimentado con éxito en la profilaxis de la migraña.

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